Nei mammiferi gli anticorpi sono molecole proteiche con funzione «difensiva», prodotte da un tipo particolare di globuli bianchi, i linfociti B. Gli anticorpi riconoscono, grazie a un meccanismo a «incastro», sostanze estranee presenti nel sangue e vi si legano, per inattivarle. Le sostanze estranee riconosciute e attaccate dagli anticorpi sono chiamate antigeni.

Gli anticorpi appartengono alla classe delle immunoglobuline e sono formati da quattro catene polipeptidiche, identiche a due a due: due sono dette catene pesanti, le altre due sono dette catene leggere. Ciascuna catena possiede una regione costante e una regione variabile (▶figura 21):

1. le regioni costanti sono simili in tutte le immunoglobuline e determinano la classe dell’anticorpo, vale a dire la sua funzione;
2. le regioni variabili delle catene sono invece specifiche per ciascun anticorpo.

Le catene leggere sono più corte di quelle pesanti a cui sono unite da ponti disolfuro in modo da formare una Y. Alle estremità dei bracci della Y si trovano le regioni variabili di entrambe la catene che, unendosi, formano il sito di legame per l’antigene. La diversa struttura primaria delle catene (cioè la sequenza amminoacidica) comporta una diversa struttura terziaria, vale a dire una differente forma dell’anticorpo e, in particolare, del sito in cui esso riconosce l’antigene. Così ogni anticorpo risulta specifico per un diverso antigene.

Ogni individuo ha la capacità di produrre nel corso della sua esistenza milioni di anticorpi diversi, ciascuno dei quali ha una struttura e una funzione specifica. Ogni linfocita B inoltre produce sempre e solo un unico tipo di anticorpo. Dal punto di vista genetico ciò pone un quesito fondamentale: in che modo un singolo organismo può produrre milioni di proteine differenti?

Una delle prime ipotesi formulate per rispondere a questa domanda era che esistessero milioni di geni per le catene leggere e per le catene pesanti degli anticorpi. Ciò non è possibile: se ciò fosse vero, infatti, il nostro intero genoma sarebbe costituito solo da geni per gli anticorpi.

Tra gli anni Cinquanta e Sessanta del secolo scorso è stata formulata un’ipotesi alternativa: tutte le cellule di un mammifero neonato possiedono inizialmente un corredo identico di informazioni genetiche per la sintesi delle catene leggere e pesanti degli anticorpi; durante lo sviluppo dei linfociti B, però, i loro genomi vengono tagliati, rimescolati e modificati in modo che ogni linfocita B sia in grado di produrre un solo tipo di catena pesante e leggera.

In tal modo linfociti B diversi sviluppano genomi lievemente differenti, che codificano per anticorpi differenti. La composizione dei geni per gli anticorpi presenti nei diversi linfociti B risulta differente anche rispetto alle altre cellule somatiche dello stesso individuo. Tale rimescolamento dell’informazione genetica, insieme all’associazione casuale tra catene pesanti e leggere, determinerebbe la straordinaria diversità degli anticorpi.

Questa seconda ipotesi è la teoria attualmente accettata dalla genetica molecolare.

Secondo la teoria attualmente accettata ciascun gene che codifica una catena di immunoglobulina (ricordiamo che un anticorpo ne contiene due coppie) costituisce in realtà un «supergene», costruito a partire da gruppi di geni più piccoli distribuiti all’interno di una porzione di cromosoma (▶figura 22).

Ogni cellula dell’organismo possiede centinaia di questi piccoli geni, raggruppati in modo indipendente, potenzialmente in grado di partecipare alla sintesi delle regioni variabili e costanti delle catene polipeptidiche delle immunoglobuline. Nella maggior parte delle cellule e dei tessuti, questi geni rimangono intatti e indipendenti l’uno dall’altro. Invece all’interno di ciascun linfocita B in via di sviluppo questi gruppi di geni subiscono un profondo rimaneggiamento: di ogni gruppo viene conservato un solo gene selezionato casualmente, mentre i tratti restanti vengono tagliati ed eliminati. I segmenti di DNA selezionati vengono poi riuniti secondo un ordine preciso.

In questo modo si assiste all’assemblaggio di un «supergene» unico a partire da «porzioni» selezionate casualmente. Ciascuna cellula precursore di un linfocita B provvede all’assemblaggio dei due propri supergeni per gli anticorpi, uno per una specifica catena pesante e uno per una specifica catena leggera.

I «supergeni» per le catene pesanti e leggere delle immunoglobuline sono geni interrotti, nei quali gli introni separano le sequenze codificanti provenienti dalle diverse famiglie di geni. Dopo la trascrizione quindi si assiste alla rimozione degli introni, cosicché l’mRNA maturo contiene una sequenza continua che codifica la catena pesante o leggera di una immunoglobulina. La traduzione produce infine le catene polipeptidiche che si combinano per formare l’anticorpo attivo (▶ figura 23).

Attraverso questo straordinario processo di differenziazione cellulare irreversibile, nel medesimo organismo (quindi dal medesimo genoma originario), in cellule diverse, vengono generati numerosissimi anticorpi diversi, uno per ogni linfocita B.

Come esempio consideriamo cosa accade nel genoma del topo. I gruppi di piccoli geni che codificano per le catene pesanti delle immunoglobuline si trovano su cromosomi diversi rispetto a quelli che codificano per le catene leggere. Come sappiamo ogni catena è assemblata unendo una regione costante e una variabile. La regione variabile della catena leggera viene codificata da due famiglie di geni, mentre quella della catena pesante viene codificata da tre famiglie di geni denominate V, D e J. La regione costante viene codificata da una sola famiglia di geni (che chiameremo gruppo C).

La ▶figura 23 mostra le quattro famiglie geniche che codificano le regioni variabili e costanti della catena pesante di topo: ci sono rispettivamente 100 geni V, 30 D, 6 J e 8 C. Ogni linfocita B impegnato nella produzione di un anticorpo seleziona casualmente un gene da ognuno di questi gruppi per produrre la sequenza codificante finale della catena pesante, VDJC. In questo modo il numero di catene pesanti diverse che può essere prodotto attraverso questa ricombinazione casuale è piuttosto elevato (ovvero 100V x 30D x 6J x 8C = 144 000 possibili combinazioni nel topo).

Se consideri che le catene leggere vengono prodotte in modo simile, scoprirai che il numero complessivo di combinazioni derivato dall’unione di catene leggere e pesanti di immunoglobulina è pari a 144 000 catene leggere diverse x 144 000 catene pesanti diverse = 21 miliardi di possibilità.

Esistono anche altri meccanismi che aumentano ulteriormente la diversità anticorpale; aggiungendo queste possibilità ai miliardi di possibili combinazioni in base alla riorganizzazione casuale, non sorprende che il sistema immunitario sia in grado di rispondere a quasi tutte le sostanze naturali o artificiali:

• Quando le sequenze di DNA che codificano per le regioni V, J e C vengono riorganizzate in modo tale da trovarsi l’una vicino all’altra, il processo di ricombinazione non è preciso e si possono verificare degli errori nei punti di giunzione. Questa ricombinazione imprecisa crea nuovi codoni in corrispondenza delle giunzioni, con conseguente cambiamento degli amminoacidi.
• Dopo che le sequenze di DNA sono state tagliate, ma prima che avvenga la loro saldatura, un enzima aggiunge alcuni nucleotidi alle estremità libere dei segmenti di DNA. Queste basi aggiunte generano mutazioni da inserzione.
• I geni delle immunoglobuline sono caratterizzati da un tasso di mutazione piuttosto elevato. Ancora una volta, questo processo crea molti nuovi alleli, aumentando la diversità degli anticorpi.