Secondo la teoria attualmente accettata ciascun gene che codifica una catena di immunoglobulina (ricordiamo che un anticorpo ne contiene due coppie) costituisce in realtà un «supergene», costruito a partire da gruppi di geni più piccoli distribuiti all’interno di una porzione di cromosoma (▶figura 22).

Ogni cellula dell’organismo possiede centinaia di questi piccoli geni, raggruppati in modo indipendente, potenzialmente in grado di partecipare alla sintesi delle regioni variabili e costanti delle catene polipeptidiche delle immunoglobuline. Nella maggior parte delle cellule e dei tessuti, questi geni rimangono intatti e indipendenti l’uno dall’altro. Invece all’interno di ciascun linfocita B in via di sviluppo questi gruppi di geni subiscono un profondo rimaneggiamento: di ogni gruppo viene conservato un solo gene selezionato casualmente, mentre i tratti restanti vengono tagliati ed eliminati. I segmenti di DNA selezionati vengono poi riuniti secondo un ordine preciso.

In questo modo si assiste all’assemblaggio di un «supergene» unico a partire da «porzioni» selezionate casualmente. Ciascuna cellula precursore di un linfocita B provvede all’assemblaggio dei due propri supergeni per gli anticorpi, uno per una specifica catena pesante e uno per una specifica catena leggera.

I «supergeni» per le catene pesanti e leggere delle immunoglobuline sono geni interrotti, nei quali gli introni separano le sequenze codificanti provenienti dalle diverse famiglie di geni. Dopo la trascrizione quindi si assiste alla rimozione degli introni, cosicché l’mRNA maturo contiene una sequenza continua che codifica la catena pesante o leggera di una immunoglobulina. La traduzione produce infine le catene polipeptidiche che si combinano per formare l’anticorpo attivo (▶ figura 23).

Attraverso questo straordinario processo di differenziazione cellulare irreversibile, nel medesimo organismo (quindi dal medesimo genoma originario), in cellule diverse, vengono generati numerosissimi anticorpi diversi, uno per ogni linfocita B.

Come esempio consideriamo cosa accade nel genoma del topo. I gruppi di piccoli geni che codificano per le catene pesanti delle immunoglobuline si trovano su cromosomi diversi rispetto a quelli che codificano per le catene leggere. Come sappiamo ogni catena è assemblata unendo una regione costante e una variabile. La regione variabile della catena leggera viene codificata da due famiglie di geni, mentre quella della catena pesante viene codificata da tre famiglie di geni denominate V, D e J. La regione costante viene codificata da una sola famiglia di geni (che chiameremo gruppo C).

La ▶figura 23 mostra le quattro famiglie geniche che codificano le regioni variabili e costanti della catena pesante di topo: ci sono rispettivamente 100 geni V, 30 D, 6 J e 8 C. Ogni linfocita B impegnato nella produzione di un anticorpo seleziona casualmente un gene da ognuno di questi gruppi per produrre la sequenza codificante finale della catena pesante, VDJC. In questo modo il numero di catene pesanti diverse che può essere prodotto attraverso questa ricombinazione casuale è piuttosto elevato (ovvero 100V x 30D x 6J x 8C = 144 000 possibili combinazioni nel topo).

Se consideri che le catene leggere vengono prodotte in modo simile, scoprirai che il numero complessivo di combinazioni derivato dall’unione di catene leggere e pesanti di immunoglobulina è pari a 144 000 catene leggere diverse x 144 000 catene pesanti diverse = 21 miliardi di possibilità.