Un primo problema di cui lo stesso Darwin fu subito consapevole era legato alla frammentarietà della documentazione fossile. I fossili sono importanti perché forniscono indicazioni sui caratteri degli organismi del passato e sugli ambienti in cui vivevano, inoltre ci permettono di collocare in un intervallo di tempo abbastanza preciso speciazioni ed estinzioni. Lo studio dei fossili però, soprattutto allora, soffriva di alcune carenze che ancor oggi pesano.

Tuttavia, agli inizi del Novecento la teoria di Darwin venne messa in discussione soprattutto perché non era in grado di spiegare come si generava la variabilità individuale su cui agisce la selezione naturale. Il meccanismo proposto da Darwin mancava di un tassello importante.

Conscio di questo limite, Darwin non abbandonò mai l’eredità dei caratteri acquisiti, che immaginava potesse agire a fianco della selezione naturale. Questa possibilità fu però rifiutata dai prosecutori della sua opera, i primi «darwinisti», che sottolineavano, senza tuttavia risolvere il problema, come le modificazioni subite da un singolo organismo non possano essere trasmesse ai suoi gameti.