In che modo la cellula decide qual è il momento giusto per entrare nella fase S oppure nella fase M? Gli esperimenti effettuati sui mammiferi dimostrano l’esistenza di diverse sostanze che controllano questi passaggi.

I passaggi da una fase all’altra (per esempio dalla fase G₁ a S) dipendono dall’attivazione di alcuni enzimi chiamati chinasi ciclina-dipendente o Cdk. Questi enzimi catalizzano la fosforilazione di particolari proteine-bersaglio, cioè il trasferimento di un gruppo fosfato dall’ATP alla proteina:

La fosforilazione modifica la carica elettrica della proteina e ne cambia anche la forma e la funzione. Queste modifiche sono importanti per dare il via alle fasi del ciclo cellulare.

Le Cdk non agiscono da sole: per diventare attive, esse devono legarsi a un secondo tipo di proteina, chiamata ciclina. È il complesso ciclina-Cdk ad agire da proteina-chinasi e a indurre il passaggio dalla sottofase G₁ alla sottofase S. Poi la ciclina si dissocia e la Cdk torna ad essere inattiva.

In altre parole, i complessi ciclina-Cdk funzionano da «posti di blocco»: qui avviene il controllo dell’avanzamento del ciclo cellulare per stabilire se si può passare alla tappa successiva. Esistono posti di blocco in diversi altri punti del ciclo cellulare; per esempio, alla fine della fase S c’è un posto di blocco per controllare che la duplicazione del DNA sia completa: se non lo è, il ciclo si interrompe prima di passare alla mitosi.

Il cancro è il risultato di una divisione cellulare anomala; pertanto, è abbastanza normale che nelle cellule tumorali i controlli del tipo ciclina-Cdk risultino danneggiati. Per esempio, in alcune forme di tumore alla mammella a crescita rapida si riscontra un’eccesiva quantità di una specifica ciclina, la ciclina D, che stimola eccessivamente le Cdk attivando la divisione cellulare. Al contrario un’altra proteina, chiamata p53, impedisce la divisione nelle cellule normali stimolando la sintesi di un inibitore delle Cdk chiamato p21. Oltre la metà dei tumori umani presenta un p53 difettoso, da cui deriva la mancanza di controlli nel ciclo cellulare. Le proteine che, come p21 e p53, bloccano il ciclo cellulare prendono il nome di soppressori tumorali.

I complessi ciclina-Cdk offrono alle cellule un meccanismo di controllo interno sul loro avanzamento lungo il ciclo cellulare. Tuttavia, non tutte le cellule di un organismo completano con regolarità il ciclo cellulare; alcune non lo completano per nulla, oppure lo compiono lentamente e si dividono di rado. Per far sì che queste cellule si dividano, occorre stimolarle con segnali chimici esterni chiamati fattori di crescita. Per esempio, quando ci tagliamo un dito ed esce il sangue, attorno alla ferita si ammassano degli speciali frammenti cellulari, chiamati piastrine, che avviano la coagulazione del sangue. Le piastrine producono e secernono una proteina, detta fattore di crescita di derivazione piastrinica, che si diffonde alle cellule della pelle e le stimola a dividersi e a contribuire al rimarginarsi della ferita.

Altri fattori di crescita sono le interleuchine, sostanze prodotte da un tipo di globuli bianchi del sangue, che stimolano la divisione cellulare di altre cellule importanti per le difese immunitarie dell’organismo. L’eritropoietina, prodotta dai reni, stimola invece la divisione delle cellule del midollo osseo e la produzione di globuli rossi. Inoltre, molti ormoni favoriscono la divisione di specifici tipi di cellule.

I fattori di crescita agiscono legandosi alle rispettive cellule bersaglio mediante specifici recettori, situati sulla superficie della cellula. Il legame è specifico e scatena nella cellula bersaglio certi eventi che danno inizio al ciclo cellulare. Le cellule tumorali hanno spesso un’attività proliferativa anomala, o perché producono da sole i propri fattori di crescita o perché non hanno più bisogno di essi per iniziare il ciclo.