Negli organismi pluricellulari le cellule sono specializzate e organizzate a formare tessuti, organi e apparati. L’organizzazione e la specializzazione si determinano in modo diverso da specie a specie durante la vita embrionale, durante la quale avvengono tre processi fondamentali:

1. la proliferazione cellulare che avviene per mitosi;
2. il differenziamento delle cellule, che assumono una funzione e una forma specifiche pur mantenendo identico patrimonio genetico;
3. la morfogenesi, cioè l’organizzazione delle cellule in organi e apparati secondo l’architettura di ciascuna specie.

Lo sviluppo embrionale pone alla genetica molti interrogativi. Come può una cellula dare origine in breve tempo ad altre cellule che hanno proprietà differenti l’una dall’altra, anche se conservano gli stessi geni? Come possono formarsi organi e apparati secondo un modello prestabilito che conferisce al corpo una forma tridimensionale ben precisa?

Il processo di differenziamento cellulare avviene principalmente grazie all’attivazione o alla disattivazione di geni diversi in cellule che hanno destino e compiti diversi.

Molti dei geni che controllano lo sviluppo codificano fattori di trascrizione che agiscono su proteine coinvolte in cascate di eventi. Questi geni dello sviluppo sono stati scoperti soltanto a metà degli anni Ottanta del secolo scorso, poiché in precedenza i genetisti si erano concentrati soprattutto sulla trasmissione dei caratteri ereditari dagli adulti alla progenie. Fino a quel periodo, pertanto, la genetica si occupava quasi esclusivamente dello studio di quella parte del DNA che codifica proteine ed enzimi. I processi dello sviluppo erano rimasti una sorta di «scatola nera molecolare».

La scoperta dei cosiddetti «mutanti di sviluppo» in Drosophila melanogaster portò infine all’identificazione dei geni e dei prodotti genici responsabili di alcuni aspetti dello sviluppo degli insetti. Le ricerche sui mutanti di sviluppo nella drosofila portarono il premio Nobel nel 1995 alla biologa tedesca Christiane Nüsslein-Volhard, assieme a Eric Wieschaus e Edward B. Lewis.

Utilizzando le tecniche della genomica comparativa, i ricercatori scoprirono che un simile corredo di geni esisteva anche nei vertebrati. La scoperta di un corredo comune di geni dello sviluppo in organismi evolutivamente distanti, come il moscerino della frutta e il topo, portò i biologi evolutivi dello sviluppo a trarre un’importante conclusione: la straordinaria diversità di organismi è prodotta da un numero modesto di geni regolatori. Le differenze osservate a livello della forma corporea derivano da differenze spaziali e temporali con cui questi geni sono attivati o inattivati.

I fattori di trascrizione e le molecole segnale che controllano la formazione dei piani organizzativi degli organismi pluricellulari e i geni che li codificano possono essere immaginati come una sorta di «cassetta degli attrezzi molecolari». Analogamente, i pochi strumenti contenuti nella cassetta degli attrezzi di un falegname permettono di costruire tante strutture diverse (tavoli, librerie, porte e sedie).

Gli studiosi della biologia dello sviluppo insistono spesso sull’importanza del «qui e ora» per determinare il destino di una cellula, vale a dire dove e quando una data cellula o un gruppo di cellule si trovano. Questa informazione posizionale proviene generalmente da un particolare segnale chimico, definito morfògeno, che diffonde da un gruppo di cellule lungo l’asse corporeo, instaurando un gradiente di concentrazione.

Le diverse concentrazioni di morfogeni esercitano la loro azione regolando in modo differenziale l’espressione genica nelle relative cellule bersaglio. L’organismo modello che viene spesso utilizzato per studiare questo processo è il moscerino della frutta.

Come tutti gli insetti, la drosofila ha un piano corporeo caratterizzato dalla ripetizione di segmenti, che appaiono molto differenti in diverse regioni del corpo. La definizione dei piani organizzativi del corpo segmentato è controllata da complesse interazioni tra diversi gruppi di geni. Il moscerino adulto possiede un capo (formato da più segmenti fusi), tre diversi segmenti toracici e otto segmenti addominali.

Sebbene nella larva di drosofila i segmenti toracici e quelli addominali si somiglino, essi hanno già ricevuto le istruzioni per formare i segmenti specializzati che caratterizzano l’adulto. Per definire questi segmenti, nell’embrione vengono espressi in sequenza numerosi tipi di geni che codificano per fattori di trascrizione, i quali a loro volta controllano la sintesi di altri fattori di trascrizione che agiscono sulla tappa successiva di geni. La descrizione di tali eventi durante lo sviluppo del moscerino della frutta costituisce una delle grandi scoperte della biologia moderna; vediamo ora le singole tappe una per una.

Per prima cosa, una serie di geni provenienti dalle cellule della madre determina l’asse antero-posteriore e quello dorso-ventrale dell’uovo. Le uova e le larve di Drosophila, infatti, sono caratterizzate da una distribuzione disomogenea di specifiche molecole segnale nel citoplasma (▶figura 15). Queste molecole, che includono mRNA e proteine, sono codificate da alcuni geni particolari, chiamati geni a effetto materno; questi geni sono trascritti nelle cellule dell’ovario che circondano la futura porzione anteriore dell’uovo, e determinano quelli che saranno gli assi corporei.

In seguito, una serie di geni dell’embrione definisce la posizione di ciascuna cellula in un segmento rispetto agli assi corporei. Il risultato finale è che ogni cellula «sa» con precisione dove si trova all’interno dell’embrione. Questi geni, detti geni per la segmentazione, vengono espressi quando l’embrione possiede circa 6000 cellule e codificano proteine che determinano il numero dei segmenti, i confini tra le varie regioni e la polarità dei segmenti. Diverse classi di geni regolano, in sequenza, i dettagli sempre più fini della segmentazione (▶figura 16).

Vediamo in dettaglio come agiscono i geni per la segmentazione:

• I geni gap organizzano ampie aree somatiche lungo l’asse antero-posteriore; mutazioni a livello dei geni gap portano alla mancanza di numerosi segmenti larvali.
• I geni pair rule dividono l’embrione in unità, ciascuna comprendente due segmenti. Mutazioni a livello dei geni pair rule portano alla formazione di larve che mancano del secondo segmento di ogni unità.
• I geni per la polarità dei segmenti determinano i confini e l’organizzazione antero-posteriore dei singoli segmenti. Mutazioni a livello di questi geni originano segmenti in cui le strutture posteriori risultano sostituite da strutture anteriori speculari.

Infine, una serie di geni, definiti geni Hox o geni omeotici (▶figura 17), viene espressa in varie combinazioni lungo l’asse antero-posteriore dell’embrione; la loro espressione «ordina» alle cellule di un segmento della testa di produrre occhi e antenne, a quelle di un segmento del torace di produrre ali e così via. Quando l’uovo si schiude, i segmenti della larva sono completamente determinati. I geni per l’effetto materno, quelli per la segmentazione e quelli omeotici interagiscono in modo tale da «costruire» la larva di Drosophila passo dopo passo, a iniziare dall’uovo fecondato.

Come sappiamo che i geni Hox determinano l’identità dei segmenti? Un importante indizio proviene da bizzarre mutazioni di Drosophila chiamate omeotiche. Nella mutazione antennapedia, le zampe crescono al posto delle antenne (▶figura 18B); nel mutante bithorax su un segmento toracico cresce una coppia di ali in più (▶figura 18C).

Il primo gruppo di geni Hox, il gruppo antennapedia, specifica i segmenti anteriori del corpo, a partire dai vari segmenti della testa fino ai segmenti toracici. Il secondo gruppo, chiamato bithorax, inizia con un gene che specifica l’ultimo segmento toracico, seguito da un gene per i segmenti addominali anteriori per chiudersi con un gene per i segmenti addominali posteriori.

I ricercatori hanno ipotizzato che tutti questi geni Hox potrebbero essersi originati per duplicazione di un singolo gene in un organismo ancestrale non segmentato.

I biologi molecolari hanno scoperto una sequenza di DNA che è uguale in tutti i geni omeotici. Questa sequenza si trova inoltre in numerosi geni per la segmentazione e in altri geni che codificano fattori di trascrizione.

La sequenza di DNA di 180 coppie di basi viene definita homeobox e codifica per un polipeptide di 60 amminoacidi, definito dominio omeotico, che si lega al DNA. Il dominio omeotico, con l’aiuto di altri fattori di trascrizione, riconosce una specifica sequenza di DNA del promotore dei geni che deve attivare.

Geni omeotici sono stati individuati in molti animali (▶figura 19), compreso l’uomo. Il fatto di trovare geni omeotici in organismi tanto distanti tra loro come piano corporeo e come storia evolutiva è una prova che essi sono comparsi molto presto nella storia del regno animale e che gran parte degli animali oggi esistenti li ha ereditati da un antenato comune molto antico.

Un aspetto sorprendente del controllo genetico dello sviluppo è il fatto che esso prevede anche la morte programmata di interi gruppi di cellule. Tale fenomeno, chiamato apoptosi, è necessario affinché gli organi assumano la loro forma corretta.

Un esempio tipico è fornito dallo sviluppo della mano (▶figura 20): senza l’apoptosi di specifiche cellule sull’abbozzo embrionale della mano, essa crescerebbe tutta insieme formando una specie di zampa «palmata», senza consentire la separazione delle dita.